Investigadores del CNIC descubren que la activación del receptor de glucocorticoides contribuye a la disfunción diastólica asociada a la obesidad. El hallazgo, publicado en Cardiovascular Research, abre nuevas vías para investigar tratamientos adaptados a las causas de la insuficiencia cardiaca.
La obesidad puede afectar al funcionamiento del corazón antes incluso de que aparezcan manifestaciones clínicas de insuficiencia cardiaca. Una investigación liderada por el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) ha identificado un mecanismo molecular que contribuye a dificultar la relajación del músculo cardiaco, un proceso esencial para que el corazón pueda llenarse adecuadamente de sangre.
El estudio, publicado en Cardiovascular Research, demuestra en modelos experimentales que la activación del receptor de glucocorticoides desempeña un papel causal en la disfunción diastólica temprana asociada a la obesidad.
El trabajo está dirigido por el Dr. Enrique Lara-Pezzi, responsable del Grupo de Regulación Molecular de la Insuficiencia Cardiaca del CNIC, y tiene como primera autora a la investigadora Antonella Ausiello.
Cuando el corazón conserva la contracción, pero pierde capacidad de relajación
La insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada constituye una forma de enfermedad en la que el corazón mantiene relativamente conservada su capacidad de contracción, pero presenta dificultades para relajarse y llenarse correctamente durante la diástole.
Su desarrollo está relacionado con diferentes factores, entre ellos la obesidad, la hipertensión arterial, la hiperglucemia y la apnea obstructiva del sueño.
Estas condiciones suelen coincidir en un mismo paciente, lo que ha dificultado comprender qué mecanismos moleculares están implicados en cada caso.
Para estudiar sus efectos, el equipo del CNIC analizó por separado cuatro situaciones experimentales relacionadas con estas enfermedades.
Mediante técnicas de secuenciación de ARN de núcleo único, los investigadores estudiaron cerca de 50.000 núcleos celulares del ventrículo izquierdo, identificando cambios en la actividad genética de los diferentes tipos de células cardiacas.
La obesidad y la hiperglucemia producen alteraciones diferentes
Los resultados mostraron que la obesidad y la hiperglucemia provocaban las modificaciones moleculares más extensas, afectando a cardiomiocitos, fibroblastos, células endoteliales y macrófagos.
Sin embargo, ambas condiciones no alteraban el corazón mediante los mismos mecanismos.
En los modelos de obesidad, los investigadores observaron una activación especialmente relevante del receptor de glucocorticoides.
Para comprobar su función, realizaron diferentes intervenciones experimentales. Tanto la reversión de la obesidad mediante cambios en la alimentación como la inhibición del receptor con mifepristona o mediante la sobreexpresión de la molécula GAS5 permitieron recuperar la función cardiaca en los modelos estudiados.
En cambio, bloquear esa misma vía no fue suficiente para corregir las alteraciones asociadas a la hiperglucemia.
Este resultado sugiere que enfermedades metabólicas diferentes pueden acabar produciendo problemas similares de relajación cardiaca mediante mecanismos distintos.
Hacia tratamientos más específicos
La identificación de estas diferencias moleculares podría contribuir al desarrollo de estrategias terapéuticas adaptadas a las características de cada paciente.
En lugar de abordar todas las formas de disfunción diastólica mediante una misma estrategia, los resultados apuntan a la posibilidad futura de actuar sobre los mecanismos predominantes en cada situación clínica.
Sin embargo, los investigadores advierten de que los hallazgos se han obtenido en modelos experimentales.
Será necesario confirmarlos en muestras humanas y mediante estudios clínicos antes de plantear nuevas aplicaciones terapéuticas.
En el trabajo han participado también investigadores del Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón, el Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda y otros centros españoles.
La investigación aporta nuevas claves para comprender cómo la obesidad afecta al corazón y refuerza la importancia de estudiar los mecanismos específicos que contribuyen al desarrollo de la insuficiencia cardiaca.