Un estudio multicéntrico español, liderado desde el Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, ha identificado variantes genéticas que podrían estar relacionadas con el riesgo de desarrollar neumonitis en pacientes con cáncer de mama avanzado tratadas con trastuzumab deruxtecán (T-DXd). La investigación, desarrollada en el marco del proyecto PROCURE y publicada el 20 de octubre en la revista científica ESMO Open, aporta nuevos datos sobre los posibles mecanismos biológicos de esta complicación pulmonar.
Trastuzumab deruxtecán es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) utilizado en el tratamiento de determinados tumores de mama con expresión de HER2. Aunque ha demostrado un beneficio clínico importante, puede provocar enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, una reacción adversa potencialmente grave que, en algunos casos, obliga a suspender definitivamente el tratamiento.
Variantes genéticas relacionadas con la respuesta inmunitaria y el metabolismo del fármaco
El estudio analizó muestras de ADN germinal y datos clínicos de 290 mujeres con cáncer de mama avanzado HER2 positivo o con baja expresión de HER2, tratadas con T-DXd. La investigación contó con la participación de 26 instituciones españolas y evaluó variantes genéticas relacionadas con el metabolismo, el transporte y la acción del medicamento, así como con las respuestas de hipersensibilidad inmunitaria.
Durante una mediana de seguimiento de 18,3 meses, 33 pacientes desarrollaron enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, lo que representa el 11,4 % de la cohorte.
Las asociaciones más destacadas se localizaron en la región genética HLA, especialmente cerca del gen HLA-F, vinculada a la regulación de la respuesta inmunitaria. También se identificaron señales en los genes SLCO1B1 y CYP3A4, relacionados con procesos de transporte y metabolismo de medicamentos.
Estos resultados apuntan a que las diferencias genéticas individuales podrían contribuir a explicar por qué algunas pacientes desarrollan toxicidad pulmonar durante el tratamiento y otras no. Sin embargo, las asociaciones observadas no demuestran por sí solas una relación causal.
Predicción del riesgo
El interés clínico de los hallazgos reside en la posibilidad de identificar, en el futuro, biomarcadores que ayuden a estimar el riesgo de neumonitis antes de iniciar el tratamiento.
El oncólogo Rodrigo Sánchez-Bayona, del Hospital Universitario 12 de Octubre y uno de los investigadores del proyecto, destaca en la información difundida por el centro que la validación de estos biomarcadores podría permitir una estratificación más individualizada del riesgo y contribuir a mejorar la seguridad del tratamiento.
No obstante, el estudio todavía no ha identificado un marcador farmacogenético definitivo con utilidad clínica demostrada. Los resultados proceden de un análisis observacional con 33 casos de toxicidad pulmonar y necesitan confirmarse en nuevas poblaciones antes de plantear su incorporación a las decisiones terapéuticas.
El proyecto PROCURE continúa ampliando su investigación. Según la información difundida por el Hospital 12 de Octubre, ya cuenta con más de 450 pacientes incorporadas, aunque los resultados publicados en este análisis corresponden a las 290 mujeres evaluadas.
La vigilancia clínica sigue siendo fundamental
Mientras se avanza en la identificación de biomarcadores predictivos, la detección precoz de la toxicidad pulmonar continúa siendo esencial en las pacientes tratadas con trastuzumab deruxtecán.
La ficha técnica autorizada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) establece la necesidad de vigilar la aparición de tos, disnea, fiebre o cualquier síntoma respiratorio nuevo o que empeore, investigar de forma inmediata las sospechas de enfermedad pulmonar intersticial y adoptar las medidas de interrupción o suspensión del tratamiento según su gravedad.
En este contexto, PROCURE aporta nuevos conocimientos sobre los posibles mecanismos de toxicidad del T-DXd, pero sus resultados no modifican por ahora las recomendaciones de seguimiento y manejo clínico. Su futura utilidad dependerá de que las asociaciones identificadas puedan validarse y traducirse en herramientas predictivas fiables.